Clomid Kaufen

• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Klinische Studien
• Indikationen und Verwendung
• Kontraindikationen
• Warnungen
• Vorsichtsmaßnahmen
• Informationen zur Patientenberatung
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Nebenwirkungen
• Drogenmissbrauch und Abhängigkeit
• Überdosierung
• Dosierung und Anwendung
• Lieferform / Lagerung und Handhabung

Der Markenname Clomid wurde in den USA eingestellt. Wenn generische Versionen dieses Produkts von der FDA zugelassen wurden, sind möglicherweise generische Entsprechungen verfügbar.

Clomid Beschreibung

Clomid (Clomifencitrat-Tabletten USP) ist ein oral verabreichtes, nichtsteroidales, ovulatorisches Stimulans, das chemisch als 2- [p- (2-Chlor-1,2-diphenylvinyl) phenoxy] triethylamincitrat (1: 1) bezeichnet wird. Es hat die Summenformel C26H28ClNO · C6H8O7 und ein Molekulargewicht von 598,09. Es ist strukturell dargestellt als:

Clomifencitrat ist ein weißes bis hellgelbes, im wesentlichen geruchloses, kristallines Pulver. Es ist in Methanol frei löslich; löslich in Ethanol; in Aceton, Wasser und Chloroform schwer löslich; und unlöslich in Äther.

Clomid ist eine Mischung aus zwei geometrischen Isomeren [cis (Zuclomifen) und trans (Enclomifen)], die zwischen 30% und 50% des cis-Isomeren enthalten.

Jede weiße Tablette enthält 50 mg Clomifencitrat USP. Die Tablette enthält außerdem die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Maisstärke, Lactose, Magnesiumstearat, vorgelatinierte Maisstärke und Saccharose.

Clomid – Klinische Pharmakologie

Clomid ist ein Medikament von erheblicher pharmakologischer Wirksamkeit. Bei sorgfältiger Auswahl und angemessener Behandlung der Patientin hat sich Clomid als nützliche Therapie für anovulatorische Patienten erwiesen, die eine Schwangerschaft wünschen.

Clomifencitrat kann mit Östrogenrezeptor-haltigen Geweben wie Hypothalamus, Hypophyse, Eierstock, Endometrium, Vagina und Gebärmutterhals interagieren. Es kann mit Östrogen um Östrogenrezeptorbindungsstellen konkurrieren und die Wiederauffüllung intrazellulärer Östrogenrezeptoren verzögern. Clomifencitrat löst eine Reihe von endokrinen Ereignissen aus, die in einem präovulatorischen Gonadotropinanstieg und einer anschließenden Follikelruptur gipfeln. Das erste endokrine Ereignis in Reaktion auf eine Clomifen-Therapie ist eine erhöhte Freisetzung von Hypophysen-Gonadotropinen. Dies leitet die Steroidogenese und Follikulogenese ein, was zum Wachstum des Ovarialfollikels und zu einer Erhöhung des zirkulierenden Östradiolspiegels führt. Nach dem Eisprung steigen und fallen Plasmaprogesteron und Estradiol wie in einem normalen Eisprungzyklus.

Die verfügbaren Daten legen nahe, dass sowohl die östrogenen als auch die antiöstrogenen Eigenschaften von Clomifen an der Einleitung des Eisprungs beteiligt sein können. Es wurde festgestellt, dass die beiden Clomifenisomere gemischte östrogene und antiöstrogene Wirkungen haben, die von einer Spezies zur anderen variieren können. Einige Daten legen nahe, dass Zuclomifen eine größere östrogene Aktivität aufweist als Enclomifen.

Clomifencitrat hat keine offensichtlichen progestationalen, androgenen oder antiandrogenen Wirkungen und scheint die Hypophysen-Nebennieren- oder Hypophysen-Schilddrüsen-Funktion nicht zu beeinträchtigen.

Obwohl es keine Hinweise auf einen “Verschleppungseffekt” von Clomid gibt, wurde bei einigen Patienten nach der Clomid-Therapie eine spontane ovulatorische Menstruation festgestellt.

Basierend auf frühen Studien mit 14C-markiertem Clomifencitrat wurde gezeigt, dass das Medikament beim Menschen leicht oral resorbiert und hauptsächlich über den Kot ausgeschieden werden kann. Die kumulative Ausscheidung von 14C über Harn und Stuhl betrug nach 5 Tagen im Durchschnitt etwa 50% der oralen Dosis und 37% der intravenösen Dosis. Die mittlere Harnausscheidung betrug ca. 8% bei einer Stuhlausscheidung von ca. 42%.

Etwa 14C-Markierungen waren 6 Wochen nach der Verabreichung noch im Kot vorhanden. Nachfolgende Einzeldosisstudien an normalen Probanden zeigten, dass Zuclomifen (cis) eine längere Halbwertszeit als Enclomifen (trans) aufweist. Die nachweisbaren Zuclomifen-Spiegel hielten bei diesen Probanden länger als einen Monat an. Dies kann auf ein stereo-spezifisches enterohepatisches Recycling oder eine Sequestrierung des Zuclomiphens hindeuten. Daher ist es möglich, dass während der frühen Schwangerschaft bei Frauen, die während der Clomid-Therapie im Menstruationszyklus schwanger werden, ein Wirkstoff im Körper verbleibt.

Klinische Studien

In klinischen Studien erhielten 7578 Patienten Clomid, von denen einige andere Ovulationshemmnisse als ovulatorische Dysfunktionen aufwiesen (siehe INDIKATIONEN UND GEBRAUCH). In diesen klinischen Studien wurde bei etwa 30% dieser Patienten eine erfolgreiche Therapie durchgeführt, die durch eine Schwangerschaft gekennzeichnet war.

Insgesamt wurden im klinischen Versuchszeitraum 2635 Schwangerschaften gemeldet. Von diesen Schwangerschaften lagen nur für 2369 Fälle Informationen über den Ausgang vor. Tabelle 1 fasst die Ergebnisse dieser Fälle zusammen.

Von den gemeldeten Schwangerschaften betrug die Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften 7,98%: 6,9% Zwillingsschwangerschaften, 0,5% Triplettschwangerschaften, 0,3% Quadruplettschwangerschaften und 0,1% Quintuplettschwangerschaften. Von den 165 Zwillingsschwangerschaften, für die ausreichende Informationen vorlagen, betrug das Verhältnis von monozygoten zu dizygoten Zwillingen etwa 1: 5. Tabelle 1 zeigt die Überlebensrate der Lebendmehrlingsgeburten.

Eine Sextuplettgeburt wurde nach Abschluss der ursprünglichen klinischen Studien gemeldet; keines der Sextuplets überlebte (jedes wog weniger als 400 g), obwohl jedes grob normal aussah.

Das Gesamtüberleben von Säuglingen aus Mehrlingsschwangerschaften, einschließlich spontaner Abtreibungen, Totgeburten und Neugeborenensterben, liegt bei 73%.

Die folgenden fetalen Anomalien wurden nach Schwangerschaften nach einer Ovulationsinduktionstherapie mit Clomid in klinischen Studien berichtet. Jede der folgenden fetalen Anomalien wurde mit einer Rate von <1% gemeldet (die Erfahrungen sind in abnehmender Reihenfolge aufgeführt): Angeborene Herzläsionen, Down-Syndrom, Keulenfuß, angeborene Darmläsionen, Hypospadie, Mikrozephalie, Harelip und Gaumenspalte, angeboren Hüfte, Hämangiom, Hodensack, Polydaktylie, Zwillinge und teratomatöse Fehlbildung, Ductus arteriosus, Amaurose, arteriovenöse Fistel, Leistenbruch, Nabelbruch, Syndaktylie, Pectus excavatum, Myopathie, Dermoidzyste der Kopfhaut, Sphysipele und anhaltende Lingualfrenulum. Neugeborenen- und Fetaltod / Totgeburt bei Säuglingen mit Geburtsfehlern wurden ebenfalls mit einer Rate von <1% gemeldet. Die Gesamtinzidenz der berichteten angeborenen Anomalien aufgrund von Schwangerschaften im Zusammenhang mit der Aufnahme von Clomid bei Müttern während klinischer Studien lag im Bereich der für die Allgemeinbevölkerung berichteten Anomalien.

Darüber hinaus gingen Berichte über angeborene Anomalien während der Überwachung von Clomid nach dem Inverkehrbringen ein (siehe ADVERSE REACTIONS).

Indikationen und Verwendung für Clomid

Clomid ist zur Behandlung von Ovulationsstörungen bei schwangerschaftswilligen Frauen indiziert. Schwangerschaftsbehinderungen müssen vor Beginn der Clomid-Therapie ausgeschlossen oder angemessen behandelt werden. Zu den Patienten, die mit Clomifen am wahrscheinlichsten Erfolg haben, gehören Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom (siehe Warnhinweise: Ovariales Hyperstimulationssyndrom), Amenorrhoe-Galaktorrhoe-Syndrom, psychogener Amenorrhoe, post-oraler kontrazeptiver Amenorrhoe und bestimmten Fällen von sekundärer Amenorrhoe mit unbestimmter Ätiologie.

Es ist wichtig, dass der Koitus im Zusammenhang mit dem Eisprung richtig eingestellt ist. Eine Basaltemperaturkurve oder andere geeignete Tests können der Patientin und ihrem Arzt helfen, festzustellen, ob ein Eisprung aufgetreten ist. Sobald der Eisprung festgestellt wurde, sollte jede Clomid-Kur am oder um den 5. Tag des Zyklus begonnen werden. Eine zyklische Langzeittherapie wird nicht über insgesamt sechs Zyklen (einschließlich drei Ovulationszyklen) hinaus empfohlen. (Siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG sowie VORSICHTSMASSNAHMEN.)

Clomid ist nur bei Patienten mit nachgewiesener ovulatorischer Dysfunktion angezeigt, die die nachstehend beschriebenen Bedingungen erfüllen:

1. Patientinnen, die nicht schwanger sind.
2. Patienten ohne Eierstockzysten. Clomid sollte nicht bei Patienten mit Ovarialvergrößerung angewendet werden, außer bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom. Vor der ersten und jeder weiteren Behandlung mit Clomid ist eine Beckenuntersuchung erforderlich.
3. Patienten ohne abnorme Blutungen aus der Scheide. Wenn abnormale Vaginalblutungen vorliegen, sollte die Patientin sorgfältig untersucht werden, um sicherzustellen, dass keine neoplastischen Läsionen vorhanden sind.
4. Patienten mit normaler Leberfunktion.

Darüber hinaus sollten Patienten, die für die Clomid-Therapie ausgewählt wurden, in Bezug auf Folgendes bewertet werden:

1.

Östrogenspiegel. Die Patienten sollten über ausreichende endogene Östrogenspiegel verfügen (geschätzt anhand von Vaginalabstrichen, Endometriumbiopsien, Östrogentests im Urin oder Blutungen als Reaktion auf Progesteron). Reduzierte Östrogenspiegel sind zwar ungünstiger, schließen jedoch eine erfolgreiche Therapie nicht aus.

2.

Primäre Hypophysen- oder Ovarialinsuffizienz. Es ist nicht zu erwarten, dass die Clomid-Therapie die spezifische Behandlung anderer Ursachen für ein Ovulationsversagen ersetzt.

3.

Endometriose und Endometriumkarzinom. Die Inzidenz von Endometriose und Endometriumkarzinom steigt mit zunehmendem Alter ebenso wie die Inzidenz von Ovulationsstörungen. Endometriumbiopsien sollten bei dieser Population immer vor der Clomid-Therapie durchgeführt werden.

4.

Andere Hindernisse für die Schwangerschaft. Zu den Schwangerschaftsstörungen zählen Schilddrüsen- und Nebennierenerkrankungen, Hyperprolaktinämie und Infertilität durch männliche Faktoren.

5.

Uterusmyome. Bei der Anwendung von Clomid bei Patienten mit Uterusmyomen ist Vorsicht geboten, da eine weitere Vergrößerung der Myome möglich ist.

Es gibt keine ausreichenden oder gut kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit von Clomid bei der Behandlung der männlichen Unfruchtbarkeit belegen. Darüber hinaus wurde über Hodentumoren und Gynäkomastie bei Männern unter Verwendung von Clomifen berichtet. Die Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen Berichten über Hodentumoren und der Verabreichung von Clomid ist nicht bekannt.

Obwohl die medizinische Literatur verschiedene Methoden vorschlägt, gibt es kein allgemein akzeptiertes Standardschema für die kombinierte Therapie (dh Clomid in Verbindung mit anderen ovulationsinduzierenden Arzneimitteln). In ähnlicher Weise gibt es kein Standard-Clomid-Regime für die Auslösung des Eisprungs in Vitrofertilisationsprogrammen zur Herstellung von Eizellen zur Befruchtung und Wiedereinführung. Daher wird Clomid für diese Anwendungen nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Clomid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Clomifencitrat oder einen seiner Bestandteile kontraindiziert.

Schwangerschaftskategorie X

Die Anwendung von Clomid bei schwangeren Frauen ist kontraindiziert, da Clomid in dieser Population keinen Nutzen bietet.

Die verfügbaren Humandaten deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien hin, das über dem Hintergrundpopulationsrisiko liegt, wenn sie wie angegeben verwendet werden. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten jedoch einen erhöhten Embryo-Fetal-Verlust und strukturelle Missbildungen bei Nachkommen. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus informiert werden. (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Schwangerschaft.)

Leber erkrankung

Die Clomid-Therapie ist bei Patienten mit Lebererkrankungen oder Leberfunktionsstörungen in der Anamnese kontraindiziert (siehe auch INDIKATIONEN UND NUTZUNG und NEBENWIRKUNGEN).

Abnormale Uterusblutung

Clomid ist bei Patienten mit abnormalen Uterusblutungen unbestimmten Ursprungs kontraindiziert (siehe INDIKATIONEN UND GEBRAUCH).

Eierstockzysten

Clomid ist bei Patienten mit Ovarialzysten oder -vergrößerungen kontraindiziert, die nicht auf das polyzystische Ovarialsyndrom zurückzuführen sind (siehe INDIKATIONEN UND GEBRAUCH sowie Warnhinweise).

Andere

Clomid ist bei Patienten mit unkontrollierter Schilddrüsen- oder Nebennierenfunktionsstörung oder bei Vorhandensein einer organischen intrakraniellen Läsion wie Hypophysentumor kontraindiziert (siehe INDIKATIONEN UND GEBRAUCH).

Warnungen

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Clomid gelegentlich Unschärfen oder andere visuelle Symptome wie Flecken oder Blitze (szintillierende Skotome) auftreten können. Diese visuellen Symptome treten mit zunehmender Gesamtdosis oder Therapiedauer häufiger auf. Diese Sehstörungen sind normalerweise reversibel. Es wurde jedoch über Fälle von anhaltenden Sehstörungen berichtet, von denen einige nach Absetzen von Clomid auftraten. Die Sehstörungen können insbesondere bei erhöhter Dosierung oder Therapiedauer irreversibel sein. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass diese visuellen Symptome Aktivitäten wie das Führen eines Autos oder das Bedienen von Maschinen gefährlicher als gewöhnlich machen können, insbesondere bei wechselnder Beleuchtung.

Diese visuellen Symptome scheinen auf eine Intensivierung und Verlängerung der Nachbilder zurückzuführen zu sein. Symptome treten häufig zum ersten Mal auf oder verstärken sich, wenn sie einer hell erleuchteten Umgebung ausgesetzt werden. Während die gemessene Sehschärfe normalerweise nicht beeinträchtigt war, entwickelte ein Studienpatient, der täglich 200 mg Clomid einnahm, am 7. Behandlungstag eine verschwommene Sicht, die bis zum 10. Tag zu einer starken Verminderung der Sehschärfe führte. Es wurde keine andere Abnormalität gefunden, und die Sehschärfe normalisierte sich am 3. Tag nach Beendigung der Behandlung wieder.

Ophthalmologisch definierbare Veränderungen der Skotome und der Netzhautfunktion (elektroretinographisch) wurden ebenfalls berichtet. Ein Patient, der in klinischen Studien behandelt wurde, entwickelte bei längerer Verabreichung von Clomid Phosphene und Skotome, die am 32. Tag nach Absetzen der Therapie verschwanden.

Während die Ätiologie dieser visuellen Symptome noch nicht verstanden ist, sollten Patienten mit irgendwelchen visuellen Symptomen die Behandlung abbrechen und unverzüglich eine vollständige ophthalmologische Untersuchung durchführen lassen.

Es wurde berichtet, dass das ovarielle Überstimulationssyndrom (OHSS) bei Patienten auftritt, die eine Clomifencitrat-Therapie zur Ovulationsinduktion erhalten. Das OHSS kann schnell fortschreiten (innerhalb von 24 Stunden bis zu mehreren Tagen) und zu einer schwerwiegenden medizinischen Störung werden. In einigen Fällen trat OHSS nach zyklischer Anwendung der Clomifencitrat-Therapie oder bei Anwendung von Clomifencitrat in Kombination mit Gonadotropinen auf. Im Zusammenhang mit OHSS wurde über vorübergehende Leberfunktionsstörungen berichtet, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten und mit morphologischen Veränderungen der Leberbiopsie einhergehen können.

OHSS ist ein medizinisches Ereignis, das sich von der unkomplizierten Ovarialvergrößerung unterscheidet. Die klinischen Symptome dieses Syndroms können in schweren Fällen eine starke Ovarialvergrößerung, gastrointestinale Symptome, Aszites, Dyspnoe, Oligurie und Pleuraerguss umfassen. Darüber hinaus wurden im Zusammenhang mit diesem Syndrom folgende Symptome berichtet: Perikarderguss, Anasarka, Hydrothorax, akuter Unterleib, Hypotonie, Nierenversagen, Lungenödem, intraperitoneale und Ovarialblutung, tiefe Venenthrombose, Torsion des Eierstocks und akute Atemwege Not. Die Frühwarnzeichen von OHSS sind Bauchschmerzen und Blähungen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Gewichtszunahme. Erhöhte Steroidspiegel im Urin, unterschiedlich starkes Elektrolytungleichgewicht, Hypovolämie, Hämokonzentration und Hypoproteinämie können auftreten. Ein Tod aufgrund eines hypovolämischen Schocks, einer Hämokonzentration oder einer Thromboembolie ist aufgetreten. Aufgrund der Anfälligkeit vergrößerter Eierstöcke in schweren Fällen sollte die Bauch- und Beckenuntersuchung sehr vorsichtig durchgeführt werden. Wenn die Empfängnis resultiert, kann es zu einem raschen Fortschreiten zur schweren Form des Syndroms kommen.

Um das mit der Clomid-Therapie verbundene Risiko einer gelegentlichen abnormalen Ovarialvergrößerung zu minimieren, sollte die niedrigste Dosis verwendet werden, die mit den erwarteten klinischen Ergebnissen übereinstimmt. Eine maximale Vergrößerung des Eierstocks, ob physiologisch oder abnormal, kann erst einige Tage nach Absetzen der empfohlenen Clomid-Dosis auftreten. Bei einigen Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom, die ungewöhnlich empfindlich auf Gonadotropin reagieren, kann es zu einer übermäßigen Reaktion auf die üblichen Dosen von Clomid kommen. Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom sollten daher mit der niedrigsten empfohlenen Dosis und der kürzesten Behandlungsdauer für die erste Therapie begonnen werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Wenn eine Vergrößerung des Eierstocks auftritt, sollte keine zusätzliche Clomid-Therapie durchgeführt werden, bis die Eierstöcke wieder die Größe der Vorbehandlung erreicht haben, und die Dosierung oder Dauer des nächsten Kurses sollte verringert werden. Die mit der Clomid-Therapie einhergehende Ovarialvergrößerung und Zystenbildung bilden sich in der Regel innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Absetzen der Behandlung spontan zurück. Der potenzielle Nutzen einer anschließenden Clomid-Therapie sollte in diesen Fällen das Risiko übersteigen. Solange keine chirurgische Indikation für eine Laparotomie besteht, sollte eine solche zystische Vergrößerung immer konservativ behandelt werden.

Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Überstimulation der Eierstöcke und Eierstockkrebs wurde nicht festgestellt. Da jedoch ein Zusammenhang zwischen Eierstockkrebs und Nulliparität, Unfruchtbarkeit und Alter vermutet wurde, sollte eine gründliche Bewertung durchgeführt werden, um das Vorliegen einer Eierstockneoplasie auszuschließen, wenn sich die Eierstockzysten nicht spontan zurückbilden.

Vorsichtsmaßnahmen

Die Auswahl der Kandidaten für die Clomid-Therapie sollte sorgfältig geprüft werden. Vor der Behandlung mit Clomid und vor jedem weiteren Kurs ist eine Beckenuntersuchung erforderlich (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE).

Der Zweck und die Risiken der Clomid-Therapie sollten dem Patienten vor Beginn der Behandlung dargelegt werden. Es sollte betont werden, dass das Ziel der Clomid-Therapie der Eisprung für die nachfolgende Schwangerschaft ist. Der Arzt sollte den Patienten unter besonderer Berücksichtigung der folgenden potenziellen Risiken beraten:

Visuelle Symptome

Weisen Sie darauf hin, dass während oder kurz nach der Behandlung mit Clomid gelegentlich Unschärfen oder andere visuelle Symptome auftreten können. Dem Patienten sollte klar gemacht werden, dass in einigen Fällen Sehstörungen länger andauern und möglicherweise irreversibel sein können, insbesondere bei erhöhter Dosierung oder Therapiedauer. Warnen Sie, dass visuelle Symptome Aktivitäten wie das Führen eines Autos oder das Bedienen von Maschinen gefährlicher als gewöhnlich machen können, insbesondere bei wechselnder Beleuchtung (siehe WARNHINWEISE).

Der Patient sollte angewiesen werden, den Arzt zu informieren, wenn ungewöhnliche visuelle Symptome auftreten. Wenn der Patient irgendwelche visuellen Symptome hat, sollte die Behandlung abgebrochen und eine vollständige ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden.

Bauch- / Beckenschmerzen oder Distention

Eine Ovarialvergrößerung kann während oder kurz nach der Therapie mit Clomid auftreten. Um die mit der Eierstockvergrößerung verbundenen Risiken zu minimieren, sollte die Patientin angewiesen werden, den Arzt über Bauch- oder Beckenschmerzen, Gewichtszunahme, Beschwerden oder Dehnungen nach der Einnahme von Clomid zu informieren (siehe Warnhinweise).

Stoffwechselstörungen

Fälle von Hypertriglyceridämie wurden gemeldet. Bereits bestehende Hyperlipidämie oder Hyperlipidämie in der Familienanamnese und die Anwendung einer höheren als der empfohlenen Dosis und / oder längeren Dauer der Behandlung mit Clomid sind mit einem Risiko für Hypertriglyceridämie verbunden. Bei Patienten mit Hyperlipidämie oder Hyperlipidämie in der Familienanamnese wird eine regelmäßige Überwachung der Plasmatriglyceride empfohlen (siehe NEBENWIRKUNGEN). Die empfohlene Dosierung und Behandlungsdauer entnehmen Sie bitte dem Abschnitt DOSIERUNG UND ANWENDUNG.

Multiple Schwangerschaft

Informieren Sie die Patientin darüber, dass die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft, einschließlich einer bilateralen Tubenschwangerschaft und einer gleichzeitigen Tuben- und Intrauterinschwangerschaft, bei Auftreten einer Empfängnis im Zusammenhang mit der Clomid-Therapie erhöht ist. Die möglichen Komplikationen und Gefahren einer Mehrlingsschwangerschaft sollten erläutert werden.

Spontane Abtreibung und angeborene Anomalien

Informieren Sie den Patienten, dass die verfügbaren Daten darauf hindeuten, dass die Spontanabtriebsrate (Fehlgeburt) oder die angeborenen Anomalien bei mütterlichem Clomid-Konsum im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung nicht erhöht sind.

Während der klinischen Untersuchung zeigten die Erfahrungen von Patienten mit bekanntem Schwangerschaftsverlauf (Tabelle 1) eine Rate von 20,4% für spontane Abtreibungen und eine Totgeburtenrate von 1,0%. (Siehe KLINISCHE STUDIEN). Unter den Geburtsanomalien, die seit der kommerziellen Verfügbarkeit von Clomid spontan als Einzelfälle gemeldet wurden, war der Anteil von Neuralrohrdefekten bei Schwangerschaften, die mit durch Clomid induziertem Eisprung assoziiert sind, hoch, was jedoch nicht durch Daten aus populationsbasierten Studien gestützt wurde.

Wechselwirkungen mit Clomid wurden nicht dokumentiert.

Langzeittoxizitätsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt, um das karzinogene oder mutagene Potenzial von Clomifencitrat zu bewerten.

Die orale Verabreichung von Clomid an männliche Ratten in Dosen von 0,3 oder 1 mg / kg / Tag verursachte eine verminderte Fruchtbarkeit, während höhere Dosen eine vorübergehende Unfruchtbarkeit verursachten. Orale Dosen von 0,1 mg / kg / Tag bei weiblichen Ratten unterbrachen vorübergehend das normale zyklische vaginale Abstrichmuster und verhinderten die Empfängnis. Dosierungen von 0,3 mg / kg / Tag verringerten geringfügig die Anzahl der ovulierten Eizellen und der Corpora lutea, während 3 mg / kg / Tag den Eisprung hemmten.

Zusammenfassung des fetalen Risikos

Schwangerschaftskategorie X

(Siehe KONTRAINDIKATIONEN.) Die Anwendung von Clomid bei schwangeren Frauen ist kontraindiziert, da die Behandlung mit Clomid in dieser Population keinen Nutzen bringt.

Die verfügbaren Humandaten deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Anomalien hin, das über dem Hintergrund des Populationsrisikos liegt. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten jedoch einen erhöhten Embryo-Fetal-Verlust und strukturelle Missbildungen bei Nachkommen. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus informiert werden.

Klinische Überlegungen

Um eine versehentliche Verabreichung von Clomid während der frühen Schwangerschaft zu vermeiden, sollten während jedes Behandlungszyklus geeignete Tests durchgeführt werden, um festzustellen, ob Eisprung und / oder Schwangerschaft auftreten. Die Patienten sollten sorgfältig untersucht werden, um eine Ovarialvergrößerung oder die Bildung von Ovarialzysten zwischen den einzelnen Behandlungszyklen auszuschließen. Der nächste Behandlungszyklus mit Clomid sollte verschoben werden, bis diese Zustände ausgeschlossen sind.

Menschliche Daten

Die verfügbaren Humandaten aus epidemiologischen Studien zeigen keine offensichtliche Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen der perikonzeptuellen Exposition gegenüber Clomifencitrat und einem erhöhten Risiko für Gesamtgeburtsfehler oder einer bestimmten Anomalie. Aufgrund der geringen Anzahl angeborener Anomalien bei Frauen, die mit Clomifencitrat behandelt wurden, konnten diese epidemiologischen Studien jedoch nur große Risikodifferenzen ausschließen. Die Studien berücksichtigten keine Faktoren im Zusammenhang mit der weiblichen Subfertilität und konnten sich nicht auf andere wichtige Störfaktoren einstellen. Darüber hinaus sprechen die verfügbaren Daten nicht für eine erhöhte Spontanabortrate bei subfertilen Frauen, die zur Auslösung des Eisprungs mit Clomifencitrat behandelt wurden.

Tierdaten

Die orale Verabreichung von Clomifencitrat an trächtige Ratten während der Organogenese in Dosen von 1 bis 2 mg / kg / Tag führte zu Hydramnion und schwachen, ödematösen Feten mit gewellten Rippen und anderen vorübergehenden Knochenveränderungen. Dosen von 8 mg / kg / Tag oder mehr verursachten auch erhöhte Resorptionen und tote Feten, Dystokie und verzögerte Geburt, und 40 mg / kg / Tag führten zu einer erhöhten Müttersterblichkeit. Einzeldosen von 50 mg / kg verursachten fetale Katarakte, während 200 mg / kg Gaumenspalten verursachten. Nach Injektion von 2 mg Clomifencitrat / kg an Mäuse und Ratten während der Trächtigkeit zeigten die Nachkommen metaplastische Veränderungen des Fortpflanzungstrakts. Neugeborene Mäuse und Ratten, denen in den ersten Lebenstagen injiziert wurde, entwickelten auch metaplastische Veränderungen der Uterus- und Vaginalschleimhaut sowie vorzeitige Vaginalöffnungen und anovulatorische Eierstöcke. Diese Befunde ähneln dem abnormalen Fortpflanzungsverhalten und der Sterilität, die mit anderen Östrogenen und Antiöstrogenen beschrieben wurden.

Bei Kaninchen wurden einige vorübergehende Knochenveränderungen bei Feten von Muttertieren beobachtet, die während der Trächtigkeit eine orale Dosis von 20 oder 40 mg / kg / Tag erhielten, jedoch nicht nach 8 mg / kg / Tag. In diesen Studien wurden keine dauerhaften Missbildungen beobachtet. Außerdem hatten Rhesusaffen, denen während der Schwangerschaft über verschiedene Zeiträume hinweg orale Dosen von 1,5 bis 4,5 mg / kg / Tag verabreicht wurden, keine abnormalen Nachkommen.

Es ist nicht bekannt, ob Clomid in die Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Clomid einer stillenden Frau verabreicht wird. Bei einigen Patienten kann Clomid die Laktation verringern.

Längerer Gebrauch von Clomifencitrat-Tabletten USP kann das Risiko eines grenzwertigen oder invasiven Ovarialtumors erhöhen (siehe NEBENWIRKUNGEN).

Nebenwirkungen

Clomid wird in den empfohlenen Dosierungen im Allgemeinen gut vertragen. Die Nebenwirkungen waren in der Regel mild und vorübergehend und verschwanden meist sofort nach Absetzen der Behandlung. Unerwünschte Erfahrungen bei Patienten, die während klinischer Studien mit Clomifencitrat behandelt wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

In klinischen Studien wurden bei weniger als 1% der Patienten die folgenden unerwünschten Ereignisse berichtet: akuter Bauch, Appetitsteigerung, Verstopfung, Dermatitis oder Hautausschlag, Depression, Durchfall, Schwindel, Müdigkeit, Haarausfall / trockenes Haar, erhöhte Häufigkeit / erhöhtes Urinvolumen, Schlaflosigkeit, Benommenheit, nervöse Anspannung, vaginale Trockenheit, Schwindel, Gewichtszunahme / -verlust.

Patienten, die eine längere Clomid-Therapie erhalten, können erhöhte Serumspiegel von Desmosterol aufweisen. Dies ist höchstwahrscheinlich auf eine direkte Störung der Cholesterinsynthese zurückzuführen. Die Serumsterine bei Patienten, die die empfohlene Dosis von Clomid erhalten, sind jedoch nicht signifikant verändert. Ovarialkarzinom wurde selten bei Patienten berichtet, die Fertilitätsmedikamente erhalten haben. Unfruchtbarkeit ist ein Hauptrisikofaktor für Eierstockkrebs. Epidemiologische Daten deuten jedoch darauf hin, dass ein längerer Einsatz von Clomifen das Risiko eines Borderline- oder invasiven Ovarialtumors erhöhen kann.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Clomid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Ganzkörper: Fieber, Tinnitus, Schwäche

Herz-Kreislauf: Arrhythmie, Brustschmerzen, Ödeme, Bluthochdruck, Herzklopfen, Venenentzündung, Lungenembolie, Atemnot, Tachykardie, Thrombophlebitis

Zentrales Nervensystem: Migräne, Parästhesien, Krampfanfälle, Schlaganfall, Synkope

Dermatologisch: Akne, allergische Reaktion, Erythem, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hypertrichose, Juckreiz, Urtikaria

Fetale / Neugeborene Anomalien:

• Abnormale Knochenentwicklung: Skelettfehlbildungen von Schädel, Gesicht, Nasengängen, Kiefer, Hand, Extremität (Ektromelie einschließlich Amelie, Hemimelie und Phokomelie), Fuß (Klumpenfuß), Wirbelsäule und Gelenken
• Herzanomalien: Septumherzfehler, muskulärer ventrikulärer Septumdefekt, offener Ductus arteriosus, Fallot-Tetralogie und Koarktation der Aorta
• Chromosomenstörungen: Downs-Syndrom
• Ohranomalien und Taubheit
• Anomalien des Gastrointestinaltrakts: Lippenspalte und Gaumen, unperforierter Anus, tracheoösophageale Fistel, Zwerchfellbruch, Omphalozele
• Anomalien der Genitalien: Hypospadie, Exstrophie der Kloake
• Fehlbildungen des Lungengewebes
• Fehlbildungen des Auges und der Linse (Katarakt)
• Tumoren: neuroektodermaler Tumor, Schilddrüsentumor, Hepatoblastom, lymphatische Leukämie
• Anomalien des Nervensystems: Neuralrohrdefekte (Anenzephalie, Meningomyelozele), Mikrozephalie und Hydrozephalus
• Nierenanomalien: Nierenagenese und Nierendysgenese
• Andere: Zwergwuchs, geistige Behinderung

Magen-Darm-Trakt: Pankreatitis

Urogenital: Endometriose, Ovarialzyste (Ovarialvergrößerung oder -zysten können als solche durch Torsion im Anhang kompliziert werden), Ovarialblutung, Tubenschwangerschaft, Uterusblutung, verringerte Endometriumdicke

Hepatisch: Transaminasen erhöht, Hepatitis

Stoffwechselstörungen: Hypertriglyceridämie, teilweise mit Pankreatitis

Bewegungsapparat: Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie

Tumoren: Leber (hepatisches Hämangiosarkom, Leberzelladenom, hepatozelluläres Karzinom); Brust (fibrocystic Krankheit, Brustkarzinom); Endometrium (Endometriumkarzinom); Nervensystem (Astrozytom, Hypophysentumor, Prolaktinom, Neurofibromatose, Glioblastoma multiforme, Gehirn-Abzess); Eierstock (Luteom der Schwangerschaft, Dermoidzyste des Eierstocks, Eierstockkarzinom); Trophoblasten (Hydatiform Mol, Choriokarzinom); Sonstiges (Melanom, Myelom, Perianalzysten, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom, Zungenkarzinom, Blasenkarzinom)

Psychiatrisch: Angstzustände, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Psychosen

Sehstörungen: Abnormale Akkommodation, Katarakt, Augenschmerzen, Makulaödem, Optikusneuritis, Photopsie, Ablösung des hinteren Glaskörpers, Netzhautblutung, Netzhautthrombose, Netzhautgefäßkrampf, vorübergehender oder längerer Sehverlust, möglicherweise irreversibel.

Sonstiges: Leukozytose, Schilddrüsenerkrankung

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Toleranz, Missbrauch oder Abhängigkeit von Clomid wurden nicht gemeldet.

Toxische Wirkungen im Zusammenhang mit einer akuten Überdosierung von Clomid wurden nicht berichtet. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung infolge der Anwendung von mehr als der empfohlenen Dosis während der Clomid-Therapie sind Übelkeit, Erbrechen, vasomotorische Flushs, verschwommenes Sehen, Flecken oder Blitze, Skotome, Ovarialvergrößerung mit Becken- oder Bauchschmerzen. (Siehe Kontraindikationen: Ovarialzyste.)

Oral LD 50

Die akute orale LD50 von Clomid beträgt bei Mäusen 1700 mg / kg und bei Ratten 5750 mg / kg. Die toxische Dosis beim Menschen ist nicht bekannt.

Dialyse

Es ist nicht bekannt, ob Clomid dialysierbar ist.

Im Falle einer Überdosierung sollten zusätzlich zur gastrointestinalen Dekontamination geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Clomid Dosierung und Verabreichung

Die Aufarbeitung und Behandlung von Kandidaten für die Clomid-Therapie sollte von Ärzten überwacht werden, die Erfahrung im Umgang mit gynäkologischen oder endokrinen Erkrankungen haben. Patienten sollten nur nach sorgfältiger diagnostischer Abwägung für die Therapie mit Clomid ausgewählt werden (siehe INDIKATIONEN UND VERWENDUNG). Der Therapieplan sollte im Voraus festgelegt werden. Hindernisse für das Erreichen des Therapieziels müssen ausgeschlossen oder angemessen behandelt werden, bevor mit Clomid begonnen wird. Das therapeutische Ziel sollte mit potenziellen Risiken in Einklang gebracht und mit der Patientin und anderen am Erreichen einer Schwangerschaft Beteiligten besprochen werden.

Der Eisprung tritt am häufigsten 5 bis 10 Tage nach einer Behandlung mit Clomid auf. Der Koitus sollte zeitlich so abgestimmt sein, dass er mit dem erwarteten Zeitpunkt des Eisprungs übereinstimmt. Während dieser Zeit können geeignete Tests zur Bestimmung des Eisprungs nützlich sein.

Die Behandlung des ausgewählten Patienten sollte mit einer niedrigen Dosis von 50 mg täglich (1 Tablette) für 5 Tage beginnen. Die Dosis sollte nur bei Patienten erhöht werden, die als Reaktion auf zyklische 50 mg Clomid keinen Eisprung haben. Eine niedrige Dosierung oder Behandlungsdauer wird insbesondere dann empfohlen, wenn ein Verdacht auf eine ungewöhnliche Empfindlichkeit gegenüber Hypophysen-Gonadotropin besteht, z. B. bei Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom (siehe Warnhinweise; Ovariales Hyperstimulationssyndrom).

Die Patientin sollte sorgfältig untersucht werden, um eine Schwangerschaft, eine Ovarialvergrößerung oder die Bildung von Ovarialzysten zwischen den einzelnen Behandlungszyklen auszuschließen.

Wenn eine Progestin-induzierte Blutung geplant ist oder wenn vor der Therapie eine spontane Uterusblutung auftritt, sollte die Behandlung mit 50 mg täglich über 5 Tage am oder um den 5. Tag des Zyklus begonnen werden. Die Therapie kann bei Patienten, bei denen in letzter Zeit keine Uterusblutung aufgetreten ist, jederzeit begonnen werden. Wenn der Eisprung bei dieser Dosierung auftritt, ist es nicht vorteilhaft, die Dosis in nachfolgenden Behandlungszyklen zu erhöhen.

Wenn der Eisprung nach dem ersten Behandlungszyklus nicht aufzutreten scheint, sollte ein zweiter Behandlungszyklus von 100 mg täglich (zwei 50-mg-Tabletten als Einzeldosis pro Tag) über 5 Tage verabreicht werden. Dieser Kurs kann bereits 30 Tage nach dem vorherigen begonnen werden, nachdem Vorkehrungen getroffen wurden, um das Vorhandensein einer Schwangerschaft auszuschließen. Es wird nicht empfohlen, die Dosierung oder Dauer der Therapie für 5 Tage über 100 mg / Tag hinaus zu erhöhen.

Die Mehrheit der Patienten, die einen Eisprung bekommen, wird dies nach der ersten Therapie tun. Wenn der Eisprung nach drei Therapiezyklen nicht auftritt, wird eine weitere Behandlung mit Clomid nicht empfohlen und der Patient sollte neu bewertet werden. Wenn drei ovulatorische Reaktionen auftreten, eine Schwangerschaft jedoch nicht erreicht wurde, wird eine weitere Behandlung nicht empfohlen. Wenn nach einer ovulatorischen Reaktion keine Menstruation auftritt, sollte der Patient erneut untersucht werden. Eine zyklische Langzeittherapie wird nicht über insgesamt sechs Zyklen hinaus empfohlen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).

Wie wird Clomid angewendet?

NDC 0068-0226-30: 50 mg Tabletten in 30er-Packungen

Tabletten sind rund, weiß, geritzt und geprägt Clomid 50.

Lagern Sie die Tabletten bei kontrollierter Raumtemperatur (15–30 ° C). Vor Hitze, Licht und übermäßiger Luftfeuchtigkeit schützen und in geschlossenen Behältern lagern.

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Bridgewater, NJ 08807
EIN SANOFI-UNTERNEHMEN

Juli 2013

© 2013 sanofi-aventis US LLC

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 30 Tablette Karton

NDC 0068-0226-30

Clomid

Clomifencitrat
USP-Tabletten

50 mg

30 Tabletten